Článek
Ibuprofen slavil čtyřicítku
Autor: Pharm Business Magazine | PDF verze článku [147kB]
V minulém roce oslavil ibuprofen 40 let od uvedení na trh. Zdá se, že tak jako v životě člověka patří tento věk k nejproduktivnějšímu období, také ibuprofen je těsně po čtyřicítce v plné síle a nic nenaznačuje, že jeho zrod provázely úspěchy a zklamání výzkumníků trvající celých 16 let.
Ibuprofen jistě není třeba detailně představovat ani odborné ani laické veřejnosti. Duchovním otcem této substance je dr. Steward Adams se svým spolupracovníkem Dr. Johnem Nicolsonem, kteří v době zahájení výzkumu pracovali ve společnosti Boots Pure Drug Company v anglickém Nottinghamu. S výzkumem se začalo již v roce 1950 a „Boots“ nebyla jediná firma, která v té době hledala nový lék na revmatoidní artritidu. Tehdy byla standardní terapií této diagnózy kombinace aspirinu a kortisonu. Výzkum byl inspirován potřebou nalézt účinnější a bezpečnější substance k léčbě této obtížné chronické nemoci. Její vývoj podporoval také British Empire Rhevmatism Council. Hlavními konkurenty při vývoji tohoto léku byli Dr. T. Y. Shen (Merck and Co), který později vyvinul indomethacin, sulindac a diflunisol a Dr. S. Winder (Park Davis), který pracoval na mefenamové a flufenamové kyselině. Dr. G. Wilhelmi (J. R.Geigy AG) pracoval ve stejné době na derivátech amidopyrinu a ostatních pyrazolech.
V této době bylo výzkumné oddělení „Boots“ umístěno na okraji Nottinghamu ve skupině neuspořádaných budov, kam bylo přemístěno na začátku 2. světové války z centra města kvůli bombardování. Prvních 6 let vývoje nového léku bylo vedeno v těchto velmi provizorních podmínkách. Dr. Adams měl laboratoř na verandě jednoho z domů a později ji rozšířil o kuchyň a spižírnu.
Zásadním problémem, se kterým se výzkumníci potýkali, bylo měření účinnosti zkoumaných látek. Je třeba si uvědomit, že tehdy ještě nebyl znám mechanismus účinku celé skupiny nesteroidních antirevmatik. Podařilo se však vyvinout tzv. metodu UV erytému, která spočívala ve vyvolání kožního erytému pomocí UV záření a jeho následné vymizení po léčbě různými dávkami substance. V roce 1967 byla tato metoda uznána za standardní při posuzování účinnosti celé skupiny NSAID. Pozornost výzkumníků přitáhla nová skupina karboxylových kyselin, z nichž dvě (kyselina indolyloctová a phenoxyalkanová) vykazovaly vyšší inhibiční aktivitu UV erytému než aspirin. Později z nich vznikl ibuprofen a indometacin. Zajímavé je, že tyto látky byly již dříve k dispozici a používaly se jako regulátoři rostlinného růstu. Po prozkoumání víc než 600 fenoxyalkanových kyselin připravených Nicholsonem se v roce 1958 objevily dvě sloučeniny s potenciálně protizánětlivou aktivitou: BTS 7268, která měla dvakrát vyšší protizánětlivou aktivitu než aspirin a BTS 8402, která byla silnější 6-10krát. Etylester BTS 8402 byl syntetizován s tím, že by mohl mít vyšší gastrickou toleranci než aspirin, ale při dávce 1,8 g denně nevykázal při léčbě revmatické artritidy žádnou aktivitu. Z fenyloctových kyselin připravených Nicholsonem se vynořily tři, které vykazovaly onu terapeutickou triádu, kterou hledal Adams. První z nich, BTS 10335 prokázala aktivitu u revmatické artritidy, ale už po prvním testu ji badatelé opustili, protože vyvolávala vyrážku u pěti ze 12 testovaných pacientů. Výskyt kožních vyrážek tehdy nemohl být nijak predikován z pokusů na zvířatech.
K ověření toho, jestli výskyt vyrážky nezpůsobily nečistoty pocházející z výrobního procesu, začali tři členové výzkumného oddělení užívat vysoce purifikovanou BT 10335 po dobu jednoho týdne v dávkách dvakrát vyšších, než užívali testovaní pacienti. U jednoho ze tří členů týmu se objevila silná vyrážka. Tím bylo jasně prokázáno, že dráždivý kožní efekt je jednou z vlastností zkoumané sloučeniny.
Badatelé museli provést složité biochemické a toxikologické studie velkého počtu sloučenin, což jim zabralo téměř tři roky. Pro celkově nejlepší rozložení vlastností nakonec vybrali látku BTS 13621. Ibuprofen, jak byla později nazvána, byl označen jako potenciálně nejbezpečnější sloučenina na základě obrovského množství experimentálních dat – biologických, farmakologických, biochemických a toxikologických – které Adamsův tým shromáždil o fenylalkanech. Další vývoj stoprocentně potvrdil, že rozhodnutí dát přednost bezpečnosti před silnějšími účinky bylo správné.
První klinické zkoušky s ibuprofenem provedl v roce 1966 dr. Tom Chalmers ze všeobecné nemocnice v Edinburgu u šesti pacientů s revmatickou artritidou. Podával jim ibuprofen v dávkách 300 a 600 mg denně po dobu jednoho týdne a výsledky porovnával s podáváním aspirinu v dávce 3,6 g denně. Zjistil, že ibuprofen v obou dávkových hladinách zlepšil sílu úchopu a zajistil zlepšení míry citlivosti kloubu. Vedlejší účinky byly malé, a co bylo ještě významnější – dr. Chalmers u svých pacientů nepozoroval žádnou vyrážku. Jeho výsledky znamenaly ohromný impuls pro další fáze projektu.
Je třeba zmínit, že na výzkumu ibuprofenu se podílel také tým tehdejšího VÚFB. Osobní kontakty s dr. Adamsem měl zejména prof. Trnavský.
Velmi nadějnou sloučeninou se zpočátku zdál ibufenac, který vykazoval výrazně vyšší protizánětlivou aktivitu než aspirin. Byl dokonce uveden s velkým úspěchem na trh, ale později v roce 1968 byl stažen z trhu pro výraznou jaterní toxicitu.
V roce 1969 byl po 16 letech výzkumu, střídavých úspěších a pádech uveden na britský trh ibuprofen (BrufenTM). Schválení FDA následovalo v roce 1974 (MotrinTM, Upjohn). Díky spolupráci řady revmatologů již při vývoji léku, došlo v 70. a 80. letech k rychlému rozšíření ibuprofenu do klinické praxe.
V roce 1978 požádala společnost „Boots“ o statut volně prodejného léku. O rok později Comittee on the Safety of Medicines (British Department of Health and Social Security) tuto žádost zamítla. Následovaly robustní studie na celkem 19000 pacientech, které přispěly k definitivnímu schválení dne 31. 7. 1983 jako OTC léku (NurofenTM) v Británii. O rok později (8. 8. 1984) následovalo stejné schválení FDA (AdvilTM).
Zpracováno podle knihy K. D. Rainsforda „Ibuprofen A criticial bibliographic review“
číslo: 2
vydání: 02/2010
rok: 2010
stránka: 26
rubrika: Léky, které změnily svět
autor: Pharm Business Magazine
PDF verze článku: stáhnout [147kB]
